Od gubitka majke, katolkinje i velike vjernice, koja je umrla od raka kad je Madonni bilo pet godina, pa do dolaska siromašne devetnaestogodišnje plesačice iz Michigana 1978. u New York... Madonna je oduvijek znala da je predodređena za velike stvari, no ne točno i za što. Film prikazuje kako je 1980-ih, u Reaganovoj Americi, kad je u glazbenoj industriji vladala mizoginija, tinejdžerica sa Srednjeg zapada postala gorljiva pobornica seksualnog oslobođenja mladih žena i emancipacije LGBT zajednice. Doznajemo i kako se nakon smrti bliskih prijatelja od AIDS-a odlučila boriti za kreativnu slobodu, bez obzira na cijenu.