Prepuna misterija i napetih situacija, radnja serije „Manhattan“ smještena je u 1940-e godine i u grad čije je i samo postojanje tajna. Frank Winter i njihova ekipa dobili su zadaću raditi na projektu o kojemu nisu smjeli znati ništa sve dok nisu stigli onamo. Nakon dolaska u „The Hill“, izolirani grad smješten u prašini pustinje u Novom Meksiku, počinju shvaćati da nije riječ o običnom projektu. Žive u gradu s najvećom koncentracijom genija na svijetu, no kojeg ne mogu pronaći ni na jednoj karti – u gradu u kojemu su muškarci i žene rastrgani između dužnosti i moralnih vrijednosti, u kojemu supružnici kriju istinu jedni od drugih i od svojih obitelji, u kojemu vojska skriva tajne od znanstvenika koje nadzire, dok znanstvenici ne govore sve jedni drugima. „Manhattan“ prikazuje svijet prepun iznenađenja, opasnosti i obmana u kojemu su živjele prve „nuklearne“ obitelji. Glen Babbit mentor je mladim znanstvenicima, kojima pomaže da se snađu u političkom minskom polju Los Alamosa. Charlie Isaacs, čudo od djeteta, postaje podjednako vješt i u obmanama i u matematici, dok njegova supruga Abby neočekivano preuzima ulogu vođe među suprugama. Frankova žena Liza i sama je znanstvenica – botaničarka koja je odlučila svoju karijeru gurnuti u drugi plan kako bi se preselila u pustinju sa suprugom i njihovom buntovnom 17-godišnjom kćeri Callie, no pritom počinje otkrivati zabrinjavajuće promjene u njihovoj okolini. Ambiciozni britanski znanstvenik Paul Crosley koristi svaku prigodu kako bi napredovao u hijerarhiji, čak i na štetu čovjeka koji ga je pozvao u Projekt Manhattan. Helen Prins jedna je od rijetkih znanstvenica koje rade na projektu, a predstavlja potpunu zagonetku za svoje muške kolege, među kojima su i Jim Meeks, Louis „Fritz“ Fedowitz i Sid Liao.