Kada mu ženu ubije nemilosrdni manijak, Rennie Cray (James Caviezel) kreće u potragu za njim svojim automobilom, klasičnom Plymouth Barracudom. Zločinac je za invalidska kolica prikovani serijski ubojica James Fargo (Colm Feore), koji žene ubija koristeći svoj masivni Cadillac Eldorado, kojega je preoblikovao u čudovišni produžetak svojeg limitiranog tijela, ali i poremećenog uma. Međutim, jedna od njegovih žrtava uspjela je pobjeći pa dok Fargo lovi Molly (Rhona Mitra), Cray traži njega. Tko će biti brži?
Potpuno uhvaćen duh trash filmova, miksa automobilske akcije i horor-trilera u filmu je redatelj Robert Harmon spojio s ozbiljnim pristupom priči, ne koristeći ni malo ironije, pa je "Ubojica s autoputa" ispao pravo malo remek-djelo, namijenjeno ipak obožavateljima žanra.