U borbi s demonom koji je napao njegovo selo princ Ashitaka je ranjen i zaražen. Doznaje da će se njegova rana proširiti po cijelom tijelu i da će se i on sam pretvoriti u demona i umrijeti. Kako bi to pokušao spriječiti, princ mora otići od kuće i krenuti u susret svojoj sudbini. Nakon dugog putovanja stiže do grada čiji se stanovnici bave proizvodnjom željeza. Vladarica grada, Eboshi, bori se protiv šumskih božanstava i želi zavladati područjem. Njezina je protivnica princeza Mononoke, djevojka koju su odgojili vukovi. Ona, zajedno sa životinjama, želi otjerati ljude koji uništavaju šumu. Princ Ashitake, koji se zaljubi u Mononoke, htio bi spriječiti sukob između ljudi i stanovnika šume...
U svojim filmovima Miyazaki često provlači ekološke motive, pa tako i u "Princezi Mononoke", priči smještenoj u srednjovjekovni Japan, nastanjen prinčevima, samurajima i mitskim stvorenjima, sve nevolje izaziva neravnoteža između čovjeka i prirode. Zanimljiva i napeta priča, dinamični akcijski prizori i vrhunska animacija (posebna pozornost posvećena je prikazivanju prirode) osvojili su i gledatelje izvan Japana. Disneyev studio sklopio je s Miyazakijevim studijom Ghibli ugovor o svjetskoj distribuciji.
Za englesku verziju scenarij je prilagodio Neil Gaiman, a glasove su posudili poznati američki glumci. Uz nagradu japanske Akademije za najbolji film (1998), film je 2000. i 2001. nominiran i za nekoliko američkih filmskih nagrada.