U prvom filmu ikad snimljen unutar muzejskog kompleksa Smithsonian, zabava počinje nakon što Larry napusti slabo plaćeni posao muzejskog čuvara, kako bi postao traženi izumitelj Daley Devices reklamnih informacijskih proizvoda. Čini se da mu je konačno krenulo u životu - ali ipak mu nešto nedostaje, nešto što ga vuče da ponovno posjeti svoju staru ljubav, njujorški muzej gdje je svojedobno proživio čarobnu noć svojeg života. No, tamo ga čeka neugodno iznenađenje. Njegovi omiljeni izlošci, odnosno njegovi najbolji prijatelji, uklonjeni su iz muzeja kao zastarjeli. Zapakirani u kutije, čekaju premještaj u ogromne arhive Smithsonian muzeja. Njihova je sudbina sasvim neizvjesna - sve dok Larry ne primi poziv upomoć od minijaturnog kauboja Jedediahe (Owen Wilson), koji ga obavještava o neminovnoj katastrofi. Čini se da su ovi svježe pristigli izlošci iz New Yorka probudili stare iskopine, uključujući egipatskog vladara Kahmunrah (Hank Azaria), koji je nakon 3000 godina mirnog sna posebno zle volje. Sada on i trojac najozloglašenijih likova iz povijesti - Ivan Grozni (Christopher Guest), Napoleon Bonaparte (Alain Chabat) i Al Capone (Jon Bernthal) planiraju preuzeti muzej (a zatim i cijeli svijet), nakon što su pokrenuli čitavu vojsku podzemlja.