Nakon što su prošle dvije godine otkada ga je ugrizao radioaktivni pauk Peter Parker/Spider-man (Tobey Maguire) nalazi se pred novim izazovima mireći u sebi svoj "dar i prokletstvo". Kao student na koledžu, mučen svojom tajnom, otkriva da su odnosi sa svima koji su mu dragi u opasnosti saznaju li njegov tajni identitet. Parkerova žudnja za Mary Jane (Kirsten Dunst) postaje sve jača dok se bori sa željom da joj otkrije svoje drugo lice i izjavi joj ljubav. Prijateljstvo s Harryjem Osbornom (James Franco) nagriženo je Harryjevom željom da osveti oca i uništi Spider-mana. Čak i njegova teta May (Rosemary Harris), shrvana nakon smrti svoga muža, gaji sumnje prema nećaku Peteru. Stvari se još više zakompliciraju kad mu se suprotstavi novi negativac Dr. Otto Octavius - Doc Ock (Alfred Molina), čovjek koji pomoću neuro-čipa u glavi može kontrolirati mehaničke hvataljke na leđima... Film je 2005. godine osvojio Oscara u kategoriji najboljih vizualnih efekata. Sveukupno film je osvojio 14 nagrada te 39 nominacija.Ovaj filmski hit počeo je sa snimanjem prije nego je službena verzija scenarija bila dovršena. Robert De Nirom ,Sam Neill i Ed Harris su bili u užem izboru za ulogu Otta Octaviusa. Za digitalne efekte utrošeno je 54 milijuna dolara.