Pas nevjerojatne veličine napokon pronalazi mjesto gdje je prihvatljivo biti drukčiji. Živeći na visokoj nozi u Orange Countyju u Kaliforniji, Marmaduke pomaže u prilagodbi svojoj obitelji s kojom se doselio iz središnjega dijela SAD-a. Ubrzo otkriva da mu se i samom nije lako uklopiti među nove četveronožne prijateljima s obzirom na to da je težak gotovo 90 kg. Srećom po Marmadukea, uz njega je uvijek njegov "polubrat" i najbolji prijatelj, Carlos, ruska plava mačka, koja mu čuva leđa.