"Vrisak 6" odvija se ubrzo nakon događaja iz posljednjeg filma te se svi još uvijek pokušavaju nositi s time što dogodilo. Odlaze u veliki grad koji odiše energijom koja bi im mogla pomoći da krenu dalje sa svojim životima. Tara i blizanci u New Yorku pohađaju koledž, dok Sam radi dva posla i bori se sa svojim demonima. Taj kvartet preživjelih iz Woodsboroa stvorio je vlastitu malu obitelj i zauvijek su povezani zbog zajedničke traume koju su proživjeli. Svi pokušavaju dalje nastaviti sa svojim životima, često na sasvim drugačije načine… ali, naravno, Ghostface ih i tu pronađe. Shvate da i u milijunskom gradu ne mogu pobjeći i sakriti se od toga što ih proganja. Bilo da se voze podzemnom željeznicom ili hodaju po ulicama grada – sve je prepuno ljudi. A bilo tko od njih može biti Ghostface.