Iako kontroverzni dr. House, koji često ne igra po pravilima, ne vjeruje nikomu, a kamoli svojim pacijentima, i iako su njegove metode nerijetko sumnjive, on i njegova ekipa najboljih mladih liječnika rješavaju slučajeve od kojih svi drugi dižu ruke. Liječnici koji s njime surađuju nerijetko će morati provaljivati u pacijentove domove ne bi li našli kakav trag ili iskušavati razne metode pokušaja i pogreške ne bi li došli do odgovora, no ono što je bitno jest da House ima neosporive rezultate. Čest savjetnik u tim nekonvencionalnim metodama liječenja bit će mu i njegov dobar prijatelj dr. James Wilson, onkolog. Iako se House neprestano svađa s bolničkom administratoricom dr. Lisom Cuddy oko svojih smjena i dužnosti, među njima postoji kemija koja bi mogla prerasti u nešto mnogo ozbiljnije.