Dvadeset godina nakon posljednjeg nastavka filmskog serijala, John Rambo (Sylvester Stallone), povukao se na sjeverni Thailand, gdje radi na čamcu na rijeci Salween. U blizini granice Thailand-Burma (Myanmar), burmansko-karenski sukob, građanski rat s najdužim trajanjem u povijesti, bijesni u svoju 60-tu godinu trajanja. Rambo, koji živi usamljeničkim životom u planinama obraslim džunglom gdje lovi ribu i zmije otrovnice za prodaju, odavna se odrekao borbe, unatoč tome što kraj njega prolaze liječnici, pobunjenici i izbjeglice, na svojemu putu kroz ratom podijeljeno područje. Sve to promijeni se kada grupa misionara potraži američkog riječnog vodiča. Sarah (Julie Benz) i Michael Bennett (Paul Schulze) zamole Ramba da ih vodi rijekom do progonjenog plemenskog naroda Karen kako bi im dostavili medicinske potrepštine, hranu i Biblije. Iako je prvo odbio prijeći u Burmu, Rambo pristane odvesti misionare na dogovoreno mjesto. Manje od dva tjedna poslije, pastor Arthur Marsh (Ken Howard), pronalazi Ramba i kaže mu da se misionari nisu vratili, ali su viđeni živi, zatočeni u logoru burmanske vojske. Iako je vidljivo Rambovo oklijevanje, on zna da mora pomoći i pristaje odvesti plaćenike rijekom do ratnog područja. Tada nastane pakao.